一、引子：高甘油三酯血症的临床困境
甘油三酯（triglyceride, TG）是心血管风险评估中的重要指标。流行病学数据显示，高甘油三酯血症（HTG）不仅与急性胰腺炎高度相关，也与动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）风险增加密切相关。尽管他汀类、贝特类、ω-3 脂肪酸等药物可用于 TG 控制，但许多患者的 TG 水平依然居高不下，残余风险问题突出。

近年来，RNA 干扰（RNAi）疗法作为新兴精准药物，逐渐进入血脂管理领域。通过沉默关键脂质代谢基因，可以实现长期、稳定的血脂改善。APOC3 是极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒代谢的重要抑制因子，其高表达导致 TG 升高和动脉粥样硬化风险增加。因此，APOC3 成为 RNAi 治疗的理想靶点。

2024 年，《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道了 APOC3 靶向 RNAi 药物 plozasiran 在 IIb 期随机对照试验中的最新结果，为高甘油三酯血症的治疗带来突破性进展。

二、研究背景：RNAi 与 APOC3 的作用机制
RNAi 技术通过小干扰 RNA（siRNA）与靶基因 mRNA 结合，诱导其降解，从而实现基因沉默。plozasiran 采用 GalNAc 缀合技术，实现对肝细胞的特异性递送，从而精准抑制 APOC3 的表达。结果是：乳糜微粒和 VLDL 的分解加速，血浆 TG 水平显著下降。

这一机制与传统降脂药物不同，提供了一种全新的代谢干预路径。

三、研究设计：IIb 期 RCT 框架
该研究为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 IIb 期临床试验。主要设计如下：
1. **入组人群**：患有中度至重度高甘油三酯血症（基线 TG 200–2000 mg/dL）的患者，共 229 例。
2. **干预措施**：受试者随机分为 plozasiran 25mg、50mg、100mg 或安慰剂组，每 12 周皮下注射一次。
3. **主要终点**：24 周时的 TG 水平变化。
4. **次要终点**：非 HDL-C、ApoB、LDL-C、HDL-C 及炎症相关指标；同时评估安全性和耐受性。

四、主要结果：TG 显著下降
研究结果显示：
1. **主要终点达成**：在 24 周时，plozasiran 各剂量组 TG 水平均显著下降，其中 100mg 组下降幅度高达 74%，而安慰剂组仅下降约 10%。
2. **非 HDL-C 和 ApoB 改善**：plozasiran 组非 HDL-C 与 ApoB 均明显下降，提示对动脉粥样硬化风险的潜在改善。
3. **LDL-C 轻度下降，HDL-C 稳定**：不同于某些 TG 降低药物导致 LDL-C 升高，plozasiran 并未观察到此类不良变化。
4. **炎症因子改善**：部分炎症标志物（如 hs-CRP）下降，提示可能存在抗炎作用。

五、安全性分析
plozasiran 总体耐受性良好：
– 最常见不良反应为注射部位反应和一过性转氨酶升高；
– 无严重药物相关不良事件；
– 未发现剂量限制性毒性。

这为其进一步进入 III 期试验和潜在临床应用奠定了基础。

六、临床意义与比较
与传统药物相比，plozasiran 具有以下优势：
1. **给药频率低**：每 3 个月皮下注射一次，大大提高依从性；
2. **疗效显著**：TG 降低幅度远超贝特类和 ω-3 脂肪酸；
3. **机制独特**：通过沉默 APOC3，直接切断 TG 升高的关键通路。

与另一款 RNAi 药物 zodasiran（靶向 ANGPTL3）相比，plozasiran 更适合以 TG 升高为主的患者群体，而 zodasiran 对混合型血脂异常患者可能更有优势。两者的并行研究被称为 RNAi 治疗的“双子星”。

七、未来展望
1. **III 期验证**：需要更大规模、长期的随机试验证实其对心血管硬终点的影响。
2. **联合治疗**：与他汀、PCSK9 抑制剂或 SGLT2 抑制剂联合，可能带来心血管风险的进一步降低。
3. **精准医学**：可根据患者基因型和表型选择更合适的 RNAi 靶点，推动个体化血脂管理。
4. **适应症拓展**：除高甘油三酯血症外，未来可探索在急性胰腺炎高危人群或动脉粥样硬化患者中的应用。

八、结语
plozasiran IIb 期试验结果显示，单次皮下注射即可显著并持久降低甘油三酯水平，同时改善动脉粥样硬化风险指标，且安全性良好。这一成果表明 RNAi 药物在血脂管理中的潜力巨大。随着 III 期试验推进和长期数据积累，plozasiran 有望成为继他汀、PCSK9 抑制剂后，又一类改变临床实践的重要降脂药物。