一、引子：从“沉默的流行病”到治疗空白
代谢相关脂肪性肝炎（MASH，原称 NASH）是代谢相关脂肪性肝病（MASLD）进展的关键阶段，特征为脂肪沉积伴炎症反应和不同程度纤维化。长期进展可导致肝硬化、肝功能衰竭乃至肝癌，被称为“沉默的流行病”。据流行病学数据，全球 MASLD 患者已超过 10 亿人，其中约 20% 进展为 MASH。

尽管临床需求巨大，但过去 20 年，多个候选药物在 III 期临床试验中相继失败。患者长期只能依赖生活方式干预和代谢合并症控制（如糖尿病、血脂异常），缺乏有效的直接药物治疗。因此，Resmetirom 的成功被视为 MASH 药物研发的“破局之举”。

二、研究背景：Resmetirom 的机制优势
Resmetirom 是一种高选择性的甲状腺激素受体 β（THR-β）激动剂。其作用机理主要包括：
1. **促进肝脏脂质代谢**：激活 THR-β 可增强线粒体 β-氧化，降低肝脏脂肪沉积。
2. **改善血脂谱**：降低 LDL-C、甘油三酯，提高 HDL-C。
3. **抗炎和抗纤维化**：通过改善代谢与细胞内环境，间接抑制炎症反应和纤维化进展。

相比于甲状腺激素直接给药，Resmetirom 的组织选择性更高，几乎不作用于 THR-α，因此副作用（如心脏过度兴奋、骨质疏松）显著降低。

三、研究设计：MAESTRO-NASH III 期临床试验
研究发表于 2024 年《新英格兰医学杂志》，设计要点包括：
1. **研究类型**：随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验。
2. **入组对象**：1280 例活检确诊 MASH 患者，伴有中度至重度肝纤维化（F2–F3）。
3. **干预措施**：随机分配至 Resmetirom 80 mg、100 mg 或安慰剂组，治疗 52 周。
4. **主要终点**：两项关键病理学终点（无纤维化恶化的 NASH 缓解、或无 NASH 恶化的纤维化改善 ≥1 级）。
5. **次要终点**：血脂变化、肝酶水平、影像学（MRI-PDFF）、生活质量。

四、主要结果：双主要终点均获达成
1. **NASH 缓解**：在 52 周时，Resmetirom 80 mg 组 25.9%、100 mg 组 29.9% 实现无纤维化恶化的 NASH 缓解，而安慰剂组仅为 9.7%。
2. **纤维化改善**：80 mg 组 24.2%、100 mg 组 25.9% 实现纤维化改善 ≥1 级，而安慰剂组为 14.2%。
3. **血脂改善**：Resmetirom 显著降低 LDL-C（平均下降 20–25%）、甘油三酯与 ApoB。
4. **肝酶下降**：ALT、AST 水平显著下降，提示肝脏炎症改善。
5. **安全性**：最常见不良事件为轻中度腹泻与恶心，停药率低，无显著心脏或骨骼系统毒性。

五、临床意义：首个成功的 MASH 药物
1. **历史性突破**：Resmetirom 是首个在 III 期试验中实现主要病理学终点并获批的 MASH 药物。
2. **系统性获益**：同时改善肝脏病理与心血管代谢风险，契合 MASH 患者的多系统疾病特征。
3. **简便给药**：口服小分子，较注射类药物依从性更高。
4. **精准人群定位**：主要适用于伴 F2–F3 纤维化的中高危患者，早期 MASLD 患者则以生活方式干预为主。

六、挑战与局限
1. **长期疗效与安全性**：当前随访仅 1 年，是否能真正阻止肝硬化及肝癌进展仍需长期验证。
2. **治疗人群范围**：疗效主要在 F2–F3 人群中确证，是否适用于更早期或更晚期患者尚未明确。
3. **成本与可及性**：作为新药，价格较高，如何实现医保覆盖仍需政策支持。
4. **联合用药问题**：与 GLP-1 受体激动剂、SGLT2 抑制剂等药物联合的潜在协同作用值得探索。

七、未来展望
1. **长期结局研究**：IIIb/IV 期研究将验证其对肝硬化、肝癌以及死亡率的影响。
2. **联合疗法探索**：可能与 GLP-1、FGF21 类药物形成互补，进一步提高纤维化逆转率。
3. **真实世界验证**：在不同国家和种族人群中的推广应用将进一步丰富疗效与安全性证据。
4. **代谢综合管理**：Resmetirom 的心血管代谢获益有望推动其纳入多学科管理框架。

八、结语
Resmetirom III 期试验的成功，标志着 MASH 药物研发迎来里程碑式突破。它不仅是首个获批的 MASH 药物，更证明了靶向 THR-β 的治疗路径可行。尽管未来仍需长期随访与真实世界验证，但 Resmetirom 的出现已为全球数百万 MASH 患者带来新希望，也为后续药物开发提供了清晰方向。