一、CAR-T 不止属于肿瘤

在大众眼中，CAR-T（嵌合抗原受体 T 细胞疗法）几乎等同于“血液肿瘤的最后希望”。自2017年首个产品获批以来，CD19 CAR-T 改写了 B 细胞白血病、淋巴瘤的治疗格局。然而，免疫学家早就注意到：既然 CAR-T 能够高效清除 B 细胞，那么是否也能用来“重置”那些被自身免疫疾病劫持的异常免疫系统？

2024年，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了一组来自德国的临床研究数据，首次系统性报告 CD19 CAR-T 在15例难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者中的早期疗效与随访结果。这项研究被认为是“CAR-T 走出肿瘤、直击自身免疫”的关键里程碑。

二、研究设计：谁能入组？如何给药？

 

研究团队纳入的都是常规药物（糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂）无效的重症 SLE 患者。患者平均病程超过6年，大部分合并肾脏或关节受累，且抗核抗体、抗 dsDNA 抗体持续高滴度阳性。

治疗流程：

外周血 T 细胞采集 → CD19 CAR-T 制备

回输前淋巴清除性化疗（常规环磷酰胺+氟达拉滨方案）

一次性回输 CAR-T，剂量较血液肿瘤常规略低，以降低细胞因子风暴风险

 

研究团队重点关注以下结局指标：

疾病缓解率（DORIS 定义的临床缓解标准）

免疫学指标：自身抗体滴度、补体水平、B/T 细胞谱

安全性：细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性

随访：患者是否能停用免疫抑制药物

 

三、疗效结果：几乎“全清零”的缓解

 

结果显示，CAR-T 带来了极为惊人的疗效：

临床缓解:

15 例患者中，100% 达到临床缓解（中位随访 15 个月）。

大部分患者在 3 个月内症状显著改善，尿蛋白、关节炎、皮疹等核心表现明显减轻。

免疫学指标：

自身抗体滴度（如抗 dsDNA）在数周内迅速下降，并维持在低水平。

补体水平（C3、C4）回升，提示免疫稳态恢复。

药物撤除：

几乎所有患者在 3~6 个月内停用了糖皮质激素和免疫抑制剂，且未见复发。

这意味着 CAR-T 并非“姑息”，而是可能提供长期疾病控制。

 

一句话总结：一次 CAR-T，几乎让难治性 SLE 患者重获“药物自由”。

四、B 细胞重建：免疫系统的“重启”

 

CAR-T 靶向 CD19，意味着几乎所有 B 细胞都会被清除。那么长期缺乏 B 细胞是否会造成严重免疫抑制？研究者对此进行了严密随访：

B 细胞在 2~5 个月后逐渐重建，且呈现“幼稚型表型”，类似重新发育的免疫系统。

重建后的 B 细胞不再产生高滴度自身抗体，提示“免疫记忆被清除”。

感染并发症较少，仅有轻度病毒再激活，无严重机会性感染。

这被形象地称为 “免疫重启” ——用 CAR-T 将异常免疫系统“格式化”，再让其自然恢复。

 

五、安全性：比肿瘤适应症更温和

CAR-T 在肿瘤治疗中常见的 CRS、ICANS（神经毒性）在本研究中表现相对温和：

CRS 发生率约 60%，均为 1~2 级，对症处理即可缓解

无 3~4 级 CRS 或神经毒性

不良事件主要为短期发热、轻度炎症反应

 

这种相对温和的安全性可能与以下因素有关：

自身免疫患者体内 靶细胞负荷（B 细胞）远低于恶性淋巴瘤；

回输剂量适度下调；

患者整体免疫状态偏“低反应”，炎症风暴风险减轻。

 

六、范式转移：CAR-T 进入自身免疫的新纪元

 

这项研究的意义在于，它不仅证明了 CAR-T 在 SLE 的可行性，还打开了整个自身免疫病治疗的新思路：

多疾病适用性：除 SLE 外，研究团队已在皮肌炎、硬皮病、多发性硬化等病种中探索 CAR-T，初步结果同样积极。

一次性治愈的可能性：若免疫记忆被清除并重新建构，理论上可实现长期缓解甚至治愈。

药物依赖的解放：这为长期依赖激素和免疫抑制剂的患者提供了摆脱药物副作用的希望。

 

不少学者认为，这与上世纪环磷酰胺、利妥昔单抗进入自身免疫病领域一样，构成“第三次治疗范式转移”。

 

七、仍需冷静：问题与挑战

 

当然，我们不能忽视以下局限：

样本量小：目前仅 15 例，且为单中心研究，缺乏大规模、多中心验证。

随访时间有限：中位随访 15 个月，仍不足以评估 3 年、5 年复发率。

成本与可及性：CAR-T 制备复杂、价格昂贵，短期内难以大规模推广。

长期免疫安全性未知：B 细胞长期重建后的免疫谱是否稳定、感染风险是否累积，仍待观察。

疾病异质性：SLE 本身临床表型多样，是否所有患者均可受益仍需分层研究。

 

八、结语：免疫学的“重启键”

 

CAR-T 进入自身免疫病领域，像是在免疫学键盘上按下了“重启键”。

对于难治性 SLE 患者来说，这项 NEJM 报告无疑带来了巨大希望：一次性治疗 → 长期缓解 → 停药自由。但对于科研和临床界而言，它更像是一个“起点”而非“终点”。未来几年，我们将看到更多多中心临床试验、适应症扩展，以及成本控制与可及性的挑战。

可以预见，CAR-T 的故事将不再局限于血液肿瘤，而是在自身免疫疾病中开启新的篇章。