炎症性肠病 （IBD），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，其特征是慢性复发性肠道炎症。它一直是一个全球性的医疗保健问题，发病率不断上升。人们认为 IBD 是由于个体的遗传易感性催化的对肠道微生物的异常和持续的免疫反应造成的。尽管 IBD 的病因在很大程度上仍不清楚，但它涉及遗传、环境或微生物因素与免疫反应之间的复杂相互作用。在 IBD 发病机制的四个组成部分中，肠道炎症的遗传学研究取得了最快的进展。最新的国际合作研究已经确定了 163 个 IBD 易感基因位点。与儿童期发病和成人发病 IBD 相关的基因重叠，表明相似的遗传易感性。然而，遗传因素仅占总体疾病变异的一部分这一事实表明，微生物和环境因素可能与 IBD 发病机制中的遗传因素相互作用。同时，适应性免疫反应通常被认为在 IBD 的发病机制中起主要作用，因为免疫学和遗传学的新研究阐明了先天免疫反应在诱导肠道炎症中保持相同的重要性。了解 IBD 发病机制的最新进展揭示了相关的疾病机制，包括先天免疫和适应性免疫，以及遗传因素与微生物和环境线索之间的相互作用。在这篇文章中，我们提供了上述领域发生的主要进展的最新进展。

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IBD
IBD一直是一个全球性的医疗保健问题，发病率持续上升。它包括两种主要形式，克罗恩病 （CD） 和溃疡性结肠炎（UC），它们是不同的慢性肠道复发性炎症性疾病。CD 可引起透壁炎症，并影响胃肠道的任何部分（最常见的是末端回肠或肛周区域），呈非连续性。与 UC 不同，CD 通常与脓肿、瘘管和狭窄等并发症有关。相比之下，UC 以粘膜炎症为典型，仅限于结肠。尽管 IBD 的病因在很大程度上仍不清楚，但最近的研究表明，个体的遗传易感性、外部环境、肠道微生物菌群和免疫反应都参与 IBD 的发病机制并在功能上整合在一起。

遗传学
在过去的几十年里，我们对 IBD 的遗传贡献的理解取得了巨大进步。这是由于 DNA 分析和测序的技术进步以及庞大的跨国数据库的使用。基因检测和分析技术的进步使许多全基因组关联研究 （GWAS） 得以完成，这些研究可以识别单核苷酸多态性 （SNP）。最近的研究使 IBD 相关基因位点的数量达到 163 个，其中 110 个与两种疾病有关，30 个 CD 特异性和 23 个 UC 特异性。对 UC 和 CD 共有基因位点的研究可能为找到它们的共同发病机制提供新的方法。
现代 IBD 遗传学研究的时代始于 2001 年，当时发现了 CD 的第一个易感基因 NOD2（包含 2 的核苷酸结合寡聚化结构域）。NOD2 基因编码一种蛋白质，该蛋白质最初被描述为识别胞壁酰二肽 （MDP） 的细胞内受体，胞壁酰二肽 （MDP） 是存在于革兰氏阳性和阴性细菌肽聚糖中的保守基序。MDP 刺激诱导自噬，从而控制细菌复制和抗原呈递，并调节先天性和适应性免疫反应。NOD2 参与不同的 MDP 非依赖性通路，例如 T 细胞反应的调节。CD 和 NOD2 之间的关联已经在全基因组显著性水平上复制。
IBD 遗传学的最新进展为该疾病的潜在机制提供了几个关键信息。一方面，IBD 中描述的易感基因位点数量的增加表明遗传影响是疾病发病机制的关键组成部分;而另一方面，迄今为止发现的可解释易感基因座仅占上述研究中发现的遗传力的 20%-25%。这不仅适用于 IBD，也适用于许多其他多基因疾病，这种现象被称为“共同性状遗传性缺失之谜”或“遗传真空”。GWAS进一步证明了这个问题，GWAS未能添加新的易感基因位点来填补“遗传真空”。然后提出了一种可能性，即基因及其产物之间的相互作用可以解释大部分明显的真空，并解释相当数量的 IBD。这些对 IBD 遗传学和遗传性的新见解意味着，未来对基因-基因相互作用、基因-途径相互作用和基因-环境相互作用的探索可能会让我们对 IBD 发病机制有更多的了解，而不是寻找新的罕见变异。

环境
毫无疑问，环境因素在 IBD 的发病机制中起着重要作用。许多环境因素被认为是 IBD 的危险因素，包括吸烟、饮食、药物、地理、社会压力和心理因素[28]。其中，吸烟仍然是 IBD 研究最广泛和复制的环境提示因素。自 1982 年首次描述 UC 与吸烟之间的负相关以来，随后的研究证实了重度吸烟对 UC 发展的保护作用，复发率较低。与对 UC 的影响相反，吸烟会增加 CD 的风险，并且与较高的术后疾病发生率相关。

微生物因素
整个人类肠道微生物组由大约 1150 种细菌组成，每个宿主大约有 160 种。肠道微生物组在生命的前 2 周内建立，然后通常在此后保持非常稳定。虽然只能培养 20%-30% 的肠道微生物组，但微生物组的变化与 IBD 之间的关联已经建立。许多研究检查了发炎和非发炎节段的 CD 和 UC 中的肠道菌群，发现与健康对照相比，IBD 患者粪便微生物组的生物多样性显著降低。其他研究还发现，IBD 患者的微生物群比健康个体不稳定。在健康肠道中，厚壁菌门和拟杆菌门占主导地位，并有助于上皮代谢底物的产生。相比之下，微生物群的特征是相对缺乏厚壁菌门和拟杆菌门，以及 CD 中肠杆菌属的过度代表;同时，在 UC 中，梭状芽胞杆菌属减少，大肠杆菌 （E. coli） 增加。
在健康的结肠中，有一个连续的粘液涂层，由两层子结构组成：外部是一个松散的粘附层，有利于细菌生长;而内部是紧密粘附的层，通常是无菌的。在 IBD 中，尤其是 CD，与结肠粘附粘液层相关的细菌显著增加。在 CD 中，据报道粘膜相关大肠杆菌持续增加，厚壁菌门减少。有强有力的证据表明，回肠和结肠中黏膜相关的大肠埃希菌均增加，它们在 CD 肉芽肿中的存在表明其主要致病作用。在 CD 中发现了一种粘附性和侵袭性大肠杆菌 （AIEC） 表型，其典型表现为细菌侵入上皮细胞并在巨噬细胞内复制。AIEC 还被证明可在拳击犬中诱导体外肉芽肿和肉芽肿性结肠炎。

免疫因素
长期以来，IBD 发病机制的研究一直以粘膜免疫研究为主，尤其是 T 细胞反应的研究。现有证据表明，先天性和适应性免疫途径的功能障碍导致 IBD 患者异常的肠道炎症反应。过去二十年的大多数研究都集中在异常适应性免疫反应在 IBD 发病机制中的作用。对适应性免疫反应的关注最终导致了这样一种观念，即两种主要类型的 IBD 代表了明显不同的肠道炎症形式：长期以来，人们一直认为 CD 是由 Th1 反应驱动的，而 UC 与非常规的 Th2 反应有关。新描述的 Th17 细胞也参与 IBD 的肠道炎症反应。免疫学研究最近集中在粘膜先天免疫反应上，例如上皮屏障完整性、先天微生物感应、自噬和未折叠蛋白反应。

以上内容来源于PUBMED文章《Inflammatory bowel disease: Pathogenesis》