创伤性脑损伤后去甲肾上腺素的管理
创伤性脑损伤（TBI）每年影响全球约 55-7400万人，是年轻人死亡和残疾的主要原因。因此，TBI 对个人、家庭和医疗保健系统具有深远而持久的影响。由于致病因素、病因和管理的复杂相互作用，治疗尤其具有挑战性。TBI的一个特别可怕的表现是脑水肿，它使最初受伤后幸存下来的患者的死亡风险和残疾几率增加10倍。尽管 TBI 患者的治疗是一个复杂的现象，但去甲肾上腺素（NA）一直是创伤诊所治疗低血压和维持脑灌注压的首选药物。NA 收缩血管的能力导致血管阻力增加，这有助于升高血压并保持对重要器官的充分灌注。
矛盾的是，临床证据表明，在脑损伤后，血浆和脑脊液（CSF）中的NA会立即显著上调。NA 的两个可能来源是中枢脑干去甲肾上腺素能核和外周肾上腺髓质通过释放到血液中。血浆 NA 在多种类型的损伤后增加到非常高的浓度，并且可能是创伤后 NA 的主要来源。
在一项新发表的研究中，使用“Hit-and-Run”小鼠模型询问了 TBI 后脑水肿。观察到脑水含量显着增加;最初在同侧半球，随后在对侧半球。对侧半球细胞外液的微透析显示，NA 在受伤后2小时波动较大并达到峰值。同时，淋巴系统（大脑的废物清除途径）涉及脑脊液通过大脑血管周围空间的运输，以促进溶质和多余液体的清除，该系统关闭，液体开始在大脑内积聚。这意味着脑水肿不是CSF内流增加的结果，而是受伤的大脑输出多余液体的能力的结果。主要观察结果是，基于α1、α2和β受体拮抗剂混合物给药的泛肾上腺素能阻滞减轻或消除了双侧急性水肿。值得注意的是，泛肾上腺素能受体阻断还增强了神经功能，包括莫里斯水迷宫测试在内的各种行为测定性能的改善证明了这一点。
该研究还深入探讨了颈部淋巴引流在 TBI 中的作用，揭示了由于NA过度增加而导致其损害。研究发现，全肾上腺素能阻塞可显著改善颈淋巴管将CSF和间质液从中枢神经系统 （CNS）排出的功能，淋巴管收缩力增加和淋巴外排速度加快证明了这一点。淋巴/淋巴系统的损害不仅会导致水肿，还会导致代谢废物和细胞碎片的积累，这些碎片被困在大脑的间质空间内（如图 1 所示）。反过来，细胞碎片的捕获会引发神经炎症和神经组织变性的恶性循环。有趣的是，在施用去甲肾上腺素能受体阻滞剂混合物后，我们使用高分辨率双光子显微镜观察到细胞碎片通过颈淋巴管从创伤后大脑中冲出。这表明泛肾上腺素能抑制剂的疗效不仅仅是减轻水肿，还包括促进细胞碎片的清除和增强整体淋巴/淋巴功能。为了支持这一发现，其他研究报告说，脑膜淋巴管的紫外线照射或颈部淋巴管的物理结扎加剧了小鼠阿尔茨海默病模型中的认知障碍，突出了淋巴引流在大脑健康和功能中的关键作用。

在TBI之后，交感神经过度激活可以持续数周甚至数月，一直是几项临床研究的重点，但缺乏/缺乏对机制的理解阻碍了临床实践的改变。脑干释放的NA调节交感神经功能，包括通过作用于 α1、α2 和 β 受体（归类为G蛋白偶联受体）来维持心血管节律。信号级联反应通常涉及环磷酸腺苷（cAMP）和蛋白激酶A （PKA）上调，它们与其他因素一起导致胞质 Ca++ 增加，从而驱动心脏收缩力。中度至重度TBI特别诱发心动过速，其特征是心率加快以及心律失常，例如动脉颤动，这是 NA 激增的直接结果。新出现的临床证据表明，NA 给药可导致颅内压升高、脑缺血和中风，而长期恢复和功能结果的改善很小或没有改善。 随之而来的TBI的交感神经风暴，可以表现为一系列额外的症状，包括体温过高、呼吸急促、出汗和肌张力障碍——包括肌张力亢进或痉挛——并且可以扩展到运动异常，例如伸肌亢/屈曲姿势，这些症状中的每一个都有一个独特的受体介导的级联反应，讨论超出了本评论的范围。
尽管 NA 对脑灌注压有有益影响，但 NA 治疗在实验性 TBI 后增加了白细胞介素，超过了峰值。TBI后NA治疗的另一个有害后果是NA治疗期间和停药后肌酐清除率降低。 10 血小板活化研究表明，临床输注的 NA 可能会影响血小板，可能促进微血栓形成。特别是在受伤后的第二周，TBI 患者的血小板表现出对 NA 暴露的高度敏感性，这与颅内压升高和颈静脉内血液饱和度降低相吻合。一项荟萃分析（15 项研究，12 721 名患者）表明，TBI后β阻滞剂的给药与调整后的院内死亡率显着降低、功能结果的改善和最小的不良反应有关。 一项初步研究表明 α1 阻断在治疗创伤后头痛中具有预防作用。同样，它的使用可以缓解延迟型 TBI 后症状、失眠和创伤后的噩梦。使用α2受体拮抗剂进行早期治疗，α2受体拮抗剂通常用于逆转其他药物的镇静和镇痛作用，可能会减少创伤后癫痫发作的机会。
简而言之，许多其他研究指出了去甲肾上腺素能抑制在暴露于创伤性颅脑损伤后的有益作用，但缺乏机制见解。我们的临床前研究提供了机制见解，指出泛肾上腺素能阻塞的有益作用是减少脑水肿和通过淋巴/淋巴修复及时从大脑中清除细胞碎片的结果。
以上内容来源于PUBMED文章《Managing noradrenaline after traumatic brain injury》