在人体复杂的细胞信号网络中，肿瘤坏死因子（TNF）通路就像一位 “双面指挥官”—— 既在免疫防御中冲锋陷阵，又可能在调控失常时诱发炎症与癌症。近期，中国科学院上海有机化学研究所许代超课题组在《Molecular Cell》杂志发表的研究，为我们揭开了 TNF 通路中隐藏的关键调控机制，为癌症治疗带来了全新的潜在靶点。

TNF 通路：细胞生死的 “平衡木”

TNF 作为一种重要的促炎细胞因子，是人体对抗感染和异常细胞的 “免疫哨兵”。当 TNF 与细胞表面受体结合时，会激活下游的信号通路网络，其中受体互作蛋白激酶 RIPK1 是核心调控节点。正常情况下，RIPK1 的激酶活性被严格 “看管”，如同被上了多重 “安全锁”，避免细胞过度死亡引发炎症或组织损伤。

但在癌症等疾病中，这些 “安全锁” 可能失效。当细胞死亡检查点缺失时，RIPK1 被异常激活，会诱导细胞凋亡或程序性坏死，这看似是清除癌细胞的好事，却可能因过度炎症反应促进肿瘤微环境形成，加速癌症进展。因此，解析 RIPK1 的激活机制成为破解 TNF 通路与癌症关联的关键。

为了帮助大家更好地理解 TNF 通路的基础机制，这里有一张 TNF 通路的示意图（图 1）。TNF 与细胞膜上的 TNF 受体 1（TNFR1）或 TNF 受体 2（TNFR2）结合后，会启动一系列复杂的信号转导。其中，TNFR1 可以激活两条主要的信号通路：一条是促进炎症和细胞存活的通路，涉及到 NF-κB、MAPK 等信号分子的激活；另一条则是诱导细胞凋亡或程序性坏死的通路，这就与我们接下来要重点介绍的 RIPK1 密切相关了。

关键发现：棕榈酰化修饰的 “开关作用”

研究团队发现，在 TNF 刺激下，RIPK1 会发生一种特殊的化学修饰 —— 棕榈酰化，而这个修饰正是激活 RIPK1 的 “关键钥匙”。这种修饰发生在 RIPK1 激酶结构域的半胱氨酸残基 C257 上，如同给蛋白质装上了 “疏水锚”，使其更易发生相互作用。

更重要的是，他们找到了介导这一过程的 “幕后推手”—— 棕榈酰基转移酶 DHHC5。DHHC5 并非随意发挥作用，它需要先被 RIPK1 的另一种修饰（K63 泛素化）“招募” 到特定位置，才能精准催化棕榈酰化反应。这种 “泛素化依赖的棕榈酰化” 调控模式，就像细胞内的 “双重认证系统”，确保信号传递的准确性。

下面这张图（图 2）清晰地展示了 RIPK1 的棕榈酰化修饰过程。当 TNF 刺激细胞后，RIPK1 首先发生 K63 泛素化修饰，这个修饰就像是给 RIPK1 贴上了一个 “招募标签”，吸引 DHHC5 靠近。DHHC5 到达后，就会对 RIPK1 的 C257 位点进行棕榈酰化修饰，改变 RIPK1 的结构和活性，为后续的信号传递埋下伏笔。

作用机制：层层递进的信号传递链

当细胞接收到 TNF 信号后，一系列精密的分子事件随即展开：TNF 首先将 RIPK1 招募到受体复合物，在 E3 酶 cIAP1/2 的作用下，RIPK1 发生 K63 连接的泛素化修饰；带着泛素化 “标签” 的 RIPK1 随后成功 “召唤” DHHC5；DHHC5 就位后，立即催化 RIPK1 的棕榈酰化，增强其疏水特性，促进 RIPK1 分子间的同源相互作用；在细胞死亡检查点失效的情况下，这种相互作用会显著增强 RIPK1 的反式自激活，最终 “引爆” 下游的细胞死亡程序。

这个过程环环相扣，任何环节的异常都可能打破细胞生死平衡。例如，在代谢功能障碍相关的脂肪性肝病小鼠模型中，肝脏中累积的脂肪酸会促进 DHHC5 增多，导致 RIPK1 过度棕榈酰化，引发肝细胞大量死亡和肝损伤，而这种损伤长期存在可能诱发肝癌。

为了更直观地理解这一复杂的作用机制，我们来看下面这张详细的机制模式图（图 3）。从 TNF 与受体结合开始，每一步的分子变化和信号传递都一目了然。通过这张图，我们能清晰看到 RIPK1 是如何在 TNF 通路中一步步被激活，最终导致细胞死亡的，也能明白为何任何一个环节的异常都可能对细胞命运产生重大影响。

研究意义：从机制到治疗的跨越

这项研究不仅揭示了棕榈酰化修饰作为程序性细胞死亡启动机制的广谱意义，更为癌症等炎症相关疾病的治疗提供了新方向。实验证明，阻断 RIPK1 的棕榈酰化能有效保护小鼠免受 TNF 诱导的致死性休克，这意味着靶向 DHHC5 或 RIPK1 棕榈酰化位点可能成为控制炎症性疾病的有效策略。

在癌症治疗领域，这一发现更是意义重大。通过调控 DHHC5 的活性或抑制 RIPK1 的棕榈酰化修饰，有望精准干预 TNF 通路异常引发的细胞死亡与炎症反应，既能避免过度炎症促进肿瘤发展，又能在特定条件下诱导癌细胞死亡。目前，针对 RIPK1 的抑制剂研发已取得一定进展，而这项研究为开发更精准的靶向药物提供了坚实的分子基础。

随着对 TNF 通路调控机制的深入探索，癌症治疗正从 “地毯式轰炸” 向 “精准狙击” 迈进。或许在不久的将来，基于棕榈酰化修饰的靶向疗法会成为临床治疗的新选择，为癌症患者带来更多希望。