一、引子：CAR-T 的实体瘤难题
CAR-T 细胞疗法在血液肿瘤领域已经取得突破性进展，CD19 靶向 CAR-T 治疗复发难治 B 细胞恶性肿瘤的疗效已被广泛证实，并成功推动多个产品上市。然而，在实体瘤领域，CAR-T 的进展远不如血液肿瘤顺利。其主要挑战包括：肿瘤微环境的免疫抑制、CAR-T 在实体瘤局部浸润不足、以及靶点选择的安全性问题。因此，如何找到合适的靶点，并在保证安全的同时发挥抗肿瘤作用，一直是研究热点。

二、CLDN18.2：胃癌等消化道肿瘤的新兴靶点
CLDN18.2（Claudin18.2）是一种紧密连接蛋白的亚型，在正常胃黏膜上皮中有限表达，但在胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤中高表达，且在大多数其他正常组织中极低或不表达。因此，CLDN18.2 被认为是较为理想的实体瘤免疫治疗靶点。此前，抗 CLDN18.2 单抗 zolbetuximab 已在胃癌中显示出积极结果，而 CLDN18.2 CAR-T 则代表了进一步的探索。

三、研究设计：I 期临床试验框架
这项发表于 2024 年《Nature Medicine》的 I 期研究，是首个系统报告 CLDN18.2 靶向 CAR-T 在消化道肿瘤中应用的临床试验。研究纳入了 37 例晚期消化道实体瘤患者，主要包括胃癌和胰腺癌。

设计要点包括：
1. **入组标准**：既往多线治疗失败，ECOG 评分 ≤1，肿瘤组织检测 CLDN18.2 高表达；
2. **治疗方案**：患者接受淋巴清除化疗（氟达拉滨+环磷酰胺），随后输注自体 CLDN18.2 CAR-T 细胞；
3. **研究终点**：主要为安全性与耐受性，次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

四、主要结果：安全性与有效性并存
1. **安全性**
CAR-T 最主要的不良反应是细胞因子释放综合征（CRS）。本研究中，约 90% 的患者出现 CRS，但绝大多数为 1–2 级，仅有 2 例出现 3 级以上事件，经对症处理后均缓解。未见明显神经毒性。少数患者出现胃肠道不良事件，但总体可控。整体安全性较为理想。

2. **有效性**
在 37 例患者中，客观缓解率达到 48.6%，疾病控制率超过 70%。其中部分患者实现完全缓解。中位无进展生存期约 4.5 个月，中位总生存期超过 9 个月。对于晚期消化道肿瘤患者而言，这一结果已属突破。

3. **生物标志物探索**
研究发现，CLDN18.2 表达水平越高，患者获益越显著。同时，部分患者在治疗后外周血中检测到 CAR-T 扩增和持久存在，与疗效呈正相关。

五、与其他实体瘤 CAR-T 的比较
在其他实体瘤 CAR-T 试验中，疗效普遍有限，ORR 多在 10–20% 左右。而 CLDN18.2 CAR-T 的 ORR 接近 50%，显示出独特优势。这表明，合适的靶点选择对实体瘤 CAR-T 的成功至关重要。

六、临床意义与前景
1. **突破实体瘤困境**：该研究首次证明 CAR-T 在消化道肿瘤中可实现较高缓解率，为实体瘤免疫治疗提供了“可行性证据”。
2. **推动靶点药物开发**：CLDN18.2 作为新靶点，正在多条研发管线中推进，包括 CAR-T、双抗、ADC 等，可能形成完整的药物谱系。
3. **为临床转化奠定基础**：如果后续 II/III 期研究进一步验证安全性和疗效，CLDN18.2 CAR-T 有望成为全球首个实体瘤 CAR-T 获批产品。

七、局限与挑战
尽管结果积极，但仍存在挑战：
1. **样本量有限**：仅 37 例患者，且随访时间有限；
2. **持久性不足**：部分患者在数月后出现复发，提示 CAR-T 在实体瘤微环境中的持久作用仍有限；
3. **生产工艺与可及性**：CAR-T 属于个体化制备，成本高昂且周期长；
4. **靶点异质性**：部分肿瘤患者 CLDN18.2 表达水平低，限制了适用范围。

八、未来方向
1. **联合疗法探索**：与免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒或放疗联合，以改善微环境免疫抑制。
2. **工艺优化**：改进 CAR-T 结构（如装配双靶点 CAR、增加因子分泌）以增强持久性。
3. **患者筛选**：通过精准检测 CLDN18.2 表达水平，挑选最可能获益的患者。
4. **全球化发展**：中国团队的成功经验将推动全球在实体瘤 CAR-T 领域的布局。

九、结语
CLDN18.2 CAR-T 在消化道肿瘤中的 I 期最终结果显示出突破性的安全性和疗效，这是中国科研团队在实体瘤免疫治疗上的重要里程碑。它不仅为难治性胃癌、胰腺癌患者带来新希望，也为全球实体瘤 CAR-T 研究提供了范例。未来，随着临床试验的深入和技术的优化，CLDN18.2 CAR-T 有望成为实体瘤免疫治疗的重要支柱。