一、引子：糖尿病肾病的临床困境
慢性肾脏病（CKD）是 2 型糖尿病（T2D）最常见、最严重的并发症之一。流行病学数据显示，约有 40% 的 T2D 患者在病程中会出现不同程度的肾损害。随着肾功能恶化，患者心血管疾病风险显著升高，透析与移植成为终末期手段。过去二十年，RAS 阻断剂、SGLT2 抑制剂和非甾体类 MR 拮抗剂的出现显著改善了结局，但仍然存在“残余风险”。临床迫切需要新的干预机制。

2024 年，《新英格兰医学杂志》（NEJM）正式发表了 FLOW 试验结果。这是首个明确评估 GLP-1 受体激动剂 semaglutide 在 T2D 合并 CKD 患者中的肾脏结局的大型随机对照研究。结果显示，semaglutide 在降低主要复合肾脏终点的同时，还兼顾心血管获益和安全性，提示 GLP-1 进入了“肾脏线”。

二、研究设计：FLOW 试验的基本框架
FLOW 试验是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入 3533 例 T2D 合并 CKD 患者。关键入组条件包括：
1. eGFR 在 25–75 mL/min/1.73m² 之间；
2. 尿白蛋白/肌酐比升高（UACR 200–5000 mg/g）；
3. 已接受稳定剂量的 RAS 阻断剂（ACEI 或 ARB）。

患者按 1:1 随机分配至 semaglutide 1.0 mg 每周皮下注射组或安慰剂组，随访中位时间 3.4 年。研究的主要终点是复合肾脏结局，包括：
– 持续性 eGFR 下降 ≥50%；
– 进展至终末期肾病（透析或移植）；
– 肾脏或心血管死亡。

次要终点包括：心血管主要不良事件（MACE）、全因死亡、代谢指标变化等。

三、主要结果：肾脏保护与死亡率下降
FLOW 试验结果具有里程碑意义：
1. 主要复合终点：semaglutide 组事件发生率较安慰剂下降 24%，HR=0.76（95% CI, 0.66–0.88），差异显著。
2. eGFR 年下降率：semaglutide 组减缓明显，提示长期肾功能保护。
3. 死亡率：肾脏或心血管死亡风险降低 29%，全因死亡率降低 20%。
4. 心血管结局：MACE 风险下降 18%，与既往心血管结局试验（CVOT）趋势一致。

四、亚组分析与一致性
研究进一步分析发现，semaglutide 的获益在多种亚组中保持一致：
– 不同基线 eGFR（25–45 vs >45）；
– 不同 UACR 水平；
– 是否合并心血管病史；
– 是否合并 SGLT2 抑制剂。

这说明 semaglutide 的肾脏保护效应不仅局限于特定人群，而是普遍存在于 CKD 风险谱系。

五、潜在机制：为何 GLP-1 能保护肾脏？
1. **血糖控制**：GLP-1RA 改善 HbA1c 水平，间接减缓肾损害。
2. **体重与血压下降**：体重减轻和血压下降减少了肾脏负荷。
3. **抗炎与抗氧化**：实验研究表明 GLP-1RA 可降低炎症因子，减轻肾小球硬化。
4. **直接作用**：GLP-1 受体在肾小管存在表达，可能直接参与钠转运调节。

这些机制共同作用，解释了 FLOW 中观察到的肾脏与心血管双重保护。

六、与 SGLT2 抑制剂的比较与互补
SGLT2 抑制剂已成为 T2D-CKD 的标准治疗，但即便如此仍存在残余风险。FLOW 试验提示 GLP-1RA 可进一步降低事件发生率。
关键问题在于：GLP-1RA 与 SGLT2 是否具有叠加或协同作用？
在亚组分析中，基础上已使用 SGLT2 抑制剂的患者仍从 semaglutide 获益。这意味着 **二者并非替代，而是互补**，未来指南可能会推荐联合使用。

七、安全性评估
semaglutide 在 FLOW 中的安全性总体可控：
– 最常见为胃肠道不良反应（恶心、呕吐、腹泻），与既往一致；
– 严重低血糖罕见；
– 无新的安全信号。

与安慰剂组相比，停药率略高，但总体获益远超风险。

八、临床意义与指南影响
FLOW 试验是第一个明确证实 GLP-1RA 能改善 T2D-CKD 硬终点的 III 期大规模试验。其临床意义体现在：
1. 将 GLP-1RA 从“控糖药物”提升为“肾脏保护药物”；
2. 为无法耐受 SGLT2 的患者提供替代方案；
3. 与 SGLT2 叠加，可能成为未来“黄金组合”；
4. 或将推动糖尿病肾病管理的新指南修订。

九、未来展望
尽管 FLOW 提供了强有力的证据，但仍有问题待解：
– 非糖尿病 CKD 人群是否同样获益？
– 与其他 GLP-1RA 的类效应比较如何？
– 长期联合 SGLT2 的真实世界数据需要进一步积累。

十、结语
FLOW 试验证实 semaglutide 在 T2D-CKD 患者中显著降低复合肾脏和死亡终点，标志着 GLP-1 进入肾脏保护新阶段。随着更多研究展开，GLP-1RA 可能成为继 RAS 阻断剂、SGLT2 抑制剂之后的又一类核心肾脏保护药物，为糖尿病患者带来新的希望。