心血管疾病是全球头号死因，每年导致超过1800万人死亡，其中高脂血症是核心危险因素——“坏胆固醇”（低密度脂蛋白胆固醇，LDL-C）水平过高，会沉积在血管壁形成动脉粥样硬化斑块，进而引发冠心病、心肌梗死、脑梗死等严重疾病。研究表明，每降低1mmol/L的LDL-C，主要不良心血管事件的风险可降低23%。

长期以来，高脂血症的治疗面临两大困境：一是传统他汀类药物的疗效天花板，部分患者即使使用最大耐受剂量，LDL-C仍无法达标；二是新型强效降脂药的使用门槛，已上市的PCSK9抑制剂虽能强效降脂，但需每2-4周皮下注射一次，严重影响患者的长期用药依从性。2025年美国心脏协会（AHA）科学年会上，默沙东研发的新型口服PCSK9抑制剂Enlicitide公布了两项III期临床研究的完整数据，彻底破解了这一困境，为全球亿万高脂血症患者带来“不用打针的强效降脂方案”。

一、PCSK9抑制剂：降脂领域的“革命性药物”

要理解Enlicitide的突破，首先要了解PCSK9抑制剂的作用机制。PCSK9是一种蛋白质，它会与肝脏细胞表面的LDL受体结合，导致受体被降解，从而减少肝脏对血液中LDL-C的摄取，使LDL-C水平升高。而PCSK9抑制剂通过特异性结合PCSK9蛋白，阻止其与LDL受体结合，让肝脏能持续高效地清除血液中的“坏胆固醇”，降脂效果远超传统他汀类药物。

2015年，首款PCSK9抑制剂获批上市，开创了高脂血症治疗的新时代。这类药物的优势十分显著：对于他汀类药物治疗效果不佳的患者，PCSK9抑制剂可额外降低LDL-C 50%-70%，帮助患者快速达标；同时，它还能降低心血管事件的复发风险，对于已有冠心病、心肌梗死病史的患者，能进一步改善预后。

但注射剂型的局限性也十分突出。数据显示，全球仅有约30%的患者能坚持长期注射治疗，部分患者因害怕打针、忘记用药等原因擅自停药，导致LDL-C水平反弹，心血管疾病风险再次升高。此外，注射剂的制备和储存成本较高，也限制了其在基层医疗中的普及。因此，研发口服PCSK9抑制剂，成为全球制药企业的重点攻关方向。

二、Enlicitide：口服剂型的“技术突破”

默沙东研发的Enlicitide，之所以能实现“口服强效降脂”，核心在于其创新的“肽类药物递送技术”。PCSK9抑制剂的本质是蛋白质或肽类药物，这类药物口服后易被胃肠道的消化酶降解，且难以穿透肠道黏膜进入血液，因此传统上只能通过注射给药。

Enlicitide采用了“脂质纳米颗粒包裹+受体介导转运”双重技术：一方面，脂质纳米颗粒能保护药物不被消化酶破坏，提高药物在胃肠道的稳定性；另一方面，纳米颗粒表面修饰了肠道特异性受体的配体，能精准识别肠道黏膜细胞，促进药物被肠道吸收进入血液。这一技术让Enlicitide的口服生物利用度达到了15%-20%，远超传统口服肽类药物（通常不足5%），实现了“口服有效”的突破。

此外，Enlicitide还采用了“长效设计”，药物在体内的半衰期长达72小时，每日口服一次即可维持稳定的血药浓度，无需频繁用药。这一设计进一步提升了用药便利性，也有助于提高患者的依从性。

三、III期临床数据：强效降脂+高安全性+高依从性

Enlicitide的两项III期临床研究（ELIPSE LDL-C和ELIPSE CVD）共纳入了超过12000名患者，涵盖了不同类型的高脂血症人群，包括他汀类药物治疗不佳者、杂合子家族性高胆固醇血症患者，以及已有心血管疾病的高危患者。研究结果显示，Enlicitide在降脂效果、安全性和用药依从性方面均表现出色：

1.强效降脂，达标率高：在ELIPSE LDL-C研究中，患者每日口服Enlicitide 10mg，24周后LDL-C水平平均降低60.2%；口服5mg组平均降低52.1%。对于他汀类药物治疗后LDL-C仍≥1.8mmol/L的高危患者，10mg组的LDL-C达标率（<1.8mmol/L）达到了67.5%，而安慰剂组仅为6.2%。即使是杂合子家族性高胆固醇血症患者（这类患者因基因缺陷，LDL-C水平天生极高，传统治疗难以达标），Enlicitide 10mg组的LDL-C平均降低58.3%，达标率达到了52.8%，远超现有治疗方案。

2.安全性优异，耐受性好：两项研究中，Enlicitide的不良事件发生率与安慰剂组无显著差异。最常见的不良反应为轻度胃肠道不适（如恶心、腹泻），发生率约为5%-8%，且多为一过性，随用药时间延长会逐渐缓解。未发现严重的肝肾功能损伤、肌肉损伤等不良反应，也未出现明显的过敏反应或心血管事件风险增加。这一安全性数据表明，Enlicitide长期使用的风险较低，适合作为高脂血症患者的长期治疗选择。

3.用药依从性高：由于是口服剂型，且每日仅需服用一次，Enlicitide的用药依从性高达97.3%，远高于注射类PCSK9抑制剂（约30%-50%）。高依从性意味着患者能长期坚持治疗，持续控制LDL-C水平，从而更有效地降低心血管疾病风险。

四、临床价值：填补治疗空白，改写心血管病防治格局

Enlicitide的成功，将为高脂血症治疗带来多方面的变革，其临床价值主要体现在以下三个方面：

1.填补“他汀类药物与注射剂之间的治疗空白”：对于他汀类药物治疗效果不佳，但又因害怕打针、不便注射等原因拒绝使用注射类PCSK9抑制剂的患者，Enlicitide提供了一种理想的治疗选择。它既具备PCSK9抑制剂的强效降脂效果，又拥有口服剂型的便捷性，能帮助这部分患者实现LDL-C达标，降低心血管疾病风险。

2.惠及高危人群，改善预后：杂合子家族性高胆固醇血症患者、已有冠心病或心肌梗死病史的患者，是心血管疾病的极高危人群，需要更严格的LDL-C控制目标。Enlicitide的强效降脂效果和高依从性，能帮助这类人群长期维持LDL-C在目标范围内，显著降低心血管事件的复发风险，改善长期预后。

3.推动心血管病防治从“被动治疗”向“主动管理”跨越：高脂血症的治疗核心是“长期控制”，而便捷的用药方式是长期治疗的关键。Enlicitide的口服剂型让患者无需前往医院注射，在家即可自行用药，大幅降低了用药门槛。这将推动更多高脂血症患者主动接受治疗，并长期坚持，实现从“发现血脂高才治疗”到“定期监测、长期管理”的转变，让心血管病防治更具主动性和有效性。

五、未来展望：口服降脂药的“竞争与发展”

Enlicitide的III期临床成功，标志着口服PCSK9抑制剂领域取得了突破性进展。目前，默沙东已计划向美国FDA和欧洲EMA提交上市申请，预计2026年有望获批上市。此外，辉瑞、诺华等制药巨头也在布局口服PCSK9抑制剂的研发，一场“口服降脂药的竞争”即将拉开帷幕。

未来，口服降脂药的发展将呈现三大趋势：一是“更强效”，进一步提高降脂效果，满足极高危患者的治疗需求；二是“更安全”，优化药物结构，降低不良反应发生率；三是“更便捷”，开发每周一次甚至每月一次的长效剂型，进一步提升用药依从性。

对于患者而言，口服PCSK9抑制剂的上市将带来更多治疗选择，让高脂血症的治疗更便捷、更高效、更易坚持。而对于心血管病防治领域而言，这一突破将有助于提高高脂血症的治疗率和控制率，降低心血管疾病的发病率和死亡率，推动全球心血管病防治水平迈上新台阶。告别打针，用一杯水就能轻松控制血脂，这一曾经的梦想，即将成为现实。