外泌体治疗的上游测量图示。外泌体的生产和纯化（MSC 和 NSC 用作多能干细胞的示例）。天然外泌体的 B 含量。外泌体的 c 修饰。（BM 骨髓、DC 树突状细胞、IAC 免疫亲和层析、iPSC 诱导的多能干细胞、MHC 主要组织相容性复合物、miRNA microRNA、MSC 间充质干细胞、MVB 多泡体、NSC 神经干细胞、SEC 尺寸排阻层析、UC 脐带）

缺血性卒中
中风是全球第二大死亡原因和第三大残疾原因，缺血性中风是最常见的亚型。缺血级联反应期间的关键事件包括神经元功能障碍、兴奋性毒性、神经化学损伤和神经炎症。在治疗方面，新一代临床试验正在进行中，使用细胞保护药物，如免疫调节剂、IL-6 受体拮抗剂、Rho激酶抑制剂和自由基清除剂。针对上述病理生理学的每个事件，几乎所有 SC-exo 亚型都显示出对中风恢复的强大治疗作用。

一些小组以神经保护和神经发生为目标。首先，SC-exo 疗法可以抑制神经元细胞死亡。其次，SC-exo 疗法可以保护 CNS 细胞。此外，Sun 等人证明 NSC 衍生的外泌体还可以保护星形胶质细胞，星形胶质细胞在中风后成为支持反应性星形胶质细胞（RA）。

一些小组以抑制神经炎症为目标。首先，未修饰的SC-exo疗法通过外泌体 miRNA 表现出抗炎作用。其次，可以通过修饰外泌体来增强 SC-exo 疗法的抗炎作用。此外，Tian 的团队巧妙地将 RGD 肽附着在 NSC 衍生的外泌体膜上，该膜靶向静脉给药后缺血脑的病变区域，从而通过抑制 MAPK 通路来抑制脑缺血后的炎症反应。

创伤性脑损伤
全球每年约有7000万患者患有创伤性脑损伤（TBI），这对患者构成了严重的身体、社会心理和经济威胁。TBI 可分为原发性损伤（例如轴突死亡、神经炎症、神经化学变化和代谢功能障碍）和继发性损伤（例如缺血和缺氧损伤、脑水肿、颅内压升高、脑积水和感染）。每个TBI患者都有一组独特的情况，具体取决于受伤的位置和严重程度等变量，这使得医疗和外科治疗相当具有挑战性。因此，使用 SC-exo 的全身治疗可能成为管理 TBI 的“一刀切”选择。

最初发表的一系列动物研究侧重于 MSC 衍生外泌体治疗的功能恢复和宏观方面。在大鼠 TBI 模型中，外泌体治疗的动物在空间学习和感觉运动功能方面表现出显着改善。此外，外泌体治疗显着增加了病变边界区新生内皮细胞的数量，以及齿状回中新生未成熟和成熟神经元的数量。相比之下，近年来完成的研究为SC-exo治疗TBI的分子机制提供了新的思路。Chen 等人报道，脂肪 MSC 衍生的外泌体可以促进功能恢复、抑制神经炎症、减少神经元凋亡和增加神经发生。这是通过小胶质细胞特异性吸收外泌体并通过抑制NF-κB和MAPK途径抑制其激活来实现的

阿尔茨海默病
与本质上具有创伤性的 TBI 和 SCI 不同，阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）是最常见的神经退行性疾病（NDD）。NDD的标志包括但不限于病理性蛋白质聚集、突触和神经元网络功能障碍、异常蛋白质稳态、细胞骨架异常、能量稳态改变、DNA 和 RNA 缺陷、炎症和神经元细胞死亡。AD 是全球最常见的痴呆形式，占 2500 万例。目前，只有两类药物被批准用于对症 AD 治疗，包括胆碱酯酶抑制剂和 NMDA 拮抗剂。尽管几种疗法正在积极进行临床试验，但没有一种能治愈 AD脑药物输送的挑战，例如血脑屏障（BBB）和药代动力学缺陷，很可能通过纳米大小的外泌体来解决，这些外泌体还包装有强效生物分子。大多数 SC-exo 疗法涉及β淀粉样蛋白（Aβ），它位于 AD 病理生理学的中心。

一些团队专注于缓解突触功能障碍和氧化应激。Wang 等人发现，MSC 来源的外泌体可以挽救 APP/PS1 小鼠的突触损伤并改善认知行为，同时减轻外源性 Aβ 诱导的诱导型一氧化氮合酶 （iNOS） 表达。一些团队将他们的研究集中在能量稳态上。Chen 等人分别使用 18F-FDG PET/CT 成像和 NOR 测试发现，MSC 衍生的外泌体可以改善 AD 转基因小鼠的脑葡萄糖代谢和认知功能。

一些团队专注于小胶质细胞神经炎症。在 Zavatti 的细胞研究中，发现羊水 MSC 衍生的外泌体可以分别使用 LPS 刺激的 BV2 小胶质细胞和 SH-SY5Y 神经母细胞瘤细胞作为模型来减轻神经炎症性小胶质细胞表型并从 Aβ 中恢复神经毒性。一些团队专注于神经元细胞死亡和神经发生，希望能抵消 AD 进展。Reza-Zaldivar 及其同事将 MSC 衍生的外泌体给予 AD 小鼠，SC-exo 疗法刺激脑室下区的神经发生并减轻 Aβ 诱导的认知障碍。 这些效应与 MSC 中所示的效果相当。

一些团队专注于 BBB，其功能障碍导致通透性增加、微出血、葡萄糖转运受损以及周细胞和内皮细胞变性。 Liu 等人指出，5xFAD（家族性阿尔茨海默病）小鼠的 BBB 分解发生在 4 个月大时，更重要的是，用 NSCs 衍生的外泌体治疗逆转了 AD 引起的 BBB 缺陷。

帕金森病
帕金森病是老年人中第二常见的神经退行性疾病，影响着全球超过600万患者。PD 是由黑质中多巴胺能神经元坏死和存在名为Lewy小体的蛋白质包涵体引起的。分子病理生理学包括 α-突触核蛋白蛋白稳态、线粒体功能障碍、氧化应激、钙失衡和神经炎症。

在一项使用骨髓 MSC 衍生的外泌体的研究中，Huang 等人发现外泌体衍生的 TNF 刺激基因 6 （TSG-6） 可以减弱 1-甲基-4-苯基吡啶离子 （MPP +，神经毒素 MPTP 的代谢产物） 诱导的神经毒性。在这种使用 SH-SY5Y 和 SK-N-SH 细胞的体外 PD 模型中，发现外泌体抗 PD 进展效应是通过 STAT3/miR-7/NEDD4 轴介导的。

在一项使用 NSC 衍生外泌体的研究中，Lee 等人揭示了 SC-exo 疗法可能有助于预防 PD.194 的神经病理学和进展 NSC 衍生的外泌体在 SH-SY5Y 和 BV2 细胞体外工作，可以减少细胞内活性氧 （ROS） 和相关凋亡途径。证实了 NSC 特异性 microRNA（如 miR-182-5p、miR-183-5p、miR-9 和 let-7）的存在，并发现它们参与细胞分化、神经营养功能和免疫调节。

多发性硬化症
多发性硬化症 （MS） 是影响年轻人的最常见的非创伤性、神经退行性和致残性 CNS 疾病。MS 的病理标志是在大脑和脊髓中形成脱髓鞘病变，伴有炎症和自身免疫参与。目前获得许可的疾病缓解疗法包括基于干扰素的、免疫调节的、免疫抑制的和免疫重建药物。一些初步研究强调了MSC衍生的外泌体治疗MS的潜力。

在使用实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）大鼠的动物实验中，Li 等人表明 SC-exo 疗法显着降低了神经行为评分，减少了炎症细胞对 CNS 的浸润，并减少了脱髓鞘。此外，外泌体治疗通过调节小胶质细胞的极化上调 M2 相关细胞因子，同时下调 M1 相关细胞因子。

在使用两种小鼠脱髓鞘模型（EAE 模型和铜鞘饮食模型）的动物研究中，Zhang 等人发现 SC-exo 疗法可以通过直接作用于少突胶质细胞（OL）祖细胞和间接作用于小胶质细胞来促进髓鞘再生。

其他神经外科及相关疾病
MSC 和 NSC 衍生的外泌体疗法在四种主要类型的神经外科或神经系统疾病中的手术潜力已在上文中进行了彻底讨论。除了血管破坏、创伤、神经退行性和自身免疫相关疾病外，最近还证明了其他疾病是 SC-exo 治疗的合适靶点。这些包括但不限于： 1、痴呆，如血管性痴呆。HIV 相关神经认知障碍和辐射引起的认知功能障碍;2、功能障碍，如癫痫和机械性异常性疼痛;3、先天性异常，如脊柱裂;4、神经心理状况，如抑郁和压;5、大脑衰老;6、医源性脑部问题，如深部低温循环停止。

以上内容来源于PUBMED文章《Clinical applications of stem cell-derived exosomes》